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最近因为魏则西的事件，卫计委“一刀切”叫停细胞治疗，给不少的朋友带来一些困惑、彷徨，甚至有一些争论。而昨晚的分享嘉宾杨林博士则坚信肿瘤免疫治疗是前途所在。

1、美国的细胞治疗管理政策有哪些值得借鉴？

说到政府监管，我们从美国FDA它的角度看待这个问题其实会有利于我们开发产品，设计临床实验。

美国FDA是一个比较复杂的管理机构，和生物相关的其实它有三个中心：一个生物制品评估研究中心；还有一个药物评估和研究中心；还有一个跟检测和放射指南健康有关的健康中心。这三个中心里面跟细胞治疗最密切相关的中心就是叫生物制品评估和研究中心，它下属有好几个办公室，其中一个办公室叫细胞组织和基因治疗办公室，它主管细胞治疗、基因治疗，还有治疗性疫苗。

那么FDA的审批CAR-T临床实验的时候主要看哪些指标呢？一个首先肯定是产品的基本合格指标，对待产品它分三个层面来看：一个是你新鲜的CAR-T，一个冷冻后复苏的CAR-T，一个是回收前的CAR-T。

新鲜的CAR-T，一个看细胞的表型和单链抗体的表达，通过细胞流式分析完成，还有一个磁株的计数，美国主要是通过免疫磁珠法。还有就是活性的分析，分析细胞因子的表达。还有细胞里面质粒拷贝数和支原体的污染等等。

冷冻后复苏主要考虑活细胞的计数，回输前就是无菌和内毒素检测。但是在产品质量上由于CAR-T的特殊性，产品质量方面，FDA会认为这个上面是一个非常具备挑战的一个监管，他们希望这个产品具有一致性，但是这个一致性很难达到，不同的患者T细胞亚群有差别的，这个和年龄和前期治疗相关，所以FDA很希望通过临床实验看到有没有优化的T细胞群体。

这个所谓优化的T细胞群体是什么呢？比如CD4和CD8的比例怎么样，效用T细胞、初始T细胞、记忆T细胞它们的比例多少最为合适，这些要通过临床实验确定，这是FDA希望看到的结果。

另外你的产品是否能够追踪，是否有很好的标记，以此来确保患者接受的是真正的自己的CAR-T细胞。而在审批的时候，它对产品的这个检测方面也意识到很多挑战存在，比如说我们刚才提到了有效性的检测，到底是检测细胞因子还是检测这个叫做靶细胞的裂变，还有细胞流式的表型分析和转染效率和活性，要不要检测？

其实现在经过了就是说前期的一些临床实验后FDA达成共识，认为转染效率和活性可能是没有必然的相关性，因为CAR-T细胞是活的，进入体内以后会扩增。那么对于有效性的检测，对于早期的临床实验不是一个必须的选项，但是在临床实验的后期阶段，比如进入三期临床，有效性的检测是必须的。

再者就是RCR和RCL的检测，这是什么意思呢？因为现在我们主流的转染方法是病毒，比如说用逆转录病毒和慢病病毒，我们认为这种新一代的病毒，进入靶细胞以后不会再复制，但实际上逆转录病毒里面风险依然存在，所以它希望通过相应的检测方法排除这样的风险，这里面包括像细胞培养法，包括通过PCR的检测。

另外在回输后有一些动作可以做，比如对病人的预处理，这是公认的一个处理方法，采用环磷酰胺和氟达拉滨。还有一个剂量问题，究竟按照总T细胞数量来做，还是CAR-T细胞数量来做呢。然后你是基于体重还是体表面积等等。

另外在监测回输后的CAR-T的扩增的时候，因为CAR-T有可能实现一个局部的扩增，比如骨髓里面，只靠监测外周血的细胞够不够，监测外周血的细胞因子够不够，这些都是你要考虑的问题，FDA也会很关注你怎么样来考量这些问题。

大家最关心的毒性问题，首先一个是所谓的靶标毒性，就是说这个Ontarget毒性，靶标毒性必须要发生的，没有靶标毒性没有效果，但是必须有相应的风险缓解的策略，还要设定一个安全的阈值，到什么风险必须进行干预。

那么脱靶毒性有可能不会发生，但是必须要有预测，就是说我们要预测你的受试者可能最大有什么风险，一定要做出决策，能不能经过临床实验，做还是不做。

具体的毒性上面其实最大的毒性是两个，现在基本上大家达成共识，一个“淋巴因子风暴”，还有一个神经毒性，但是神经毒性的原因不太清楚，而且随着时间的推移，神经毒性会得到缓解是一个可逆转的，那么对于“淋巴因子风暴”，用托西珠单抗对大部分患者有效的，类固醇激素可以用，但是会抑制CAR的增殖和活性。

另外你是采用“自杀基因”的话，你能否确定有足够快的时间来清除你的CAR-T细胞，这些都是你要回答的问题，在临床前要做足这个工作。当你临床实验到了后期希望进入三期临床，甚至希望得到批准的话，它还会问你一些其它的问题，可能跟你的技术没有关系的，就是你的试剂耗材是怎么来的，首先必须是GMP级别的，如果试剂耗材来自一个供应商，这种风险对FDA就认为是比较大的一个风险，希望你的试剂耗材供应商不止一个，另外涉及到专利问题，需要你非常清晰。

还有一点很重要，因为CAR是一个非常高技术的行业，涉及到很多学科的一个整合，那么后来从学术到产业化的转变，就考验的是另外的一种能力，有没有大规模制备CAR-T细胞制备的能力，还是你有区域制备中心。

最后一点，你的早期临床实验和晚期临床实验开始的地点发生了改变，还有制备的方法也发生了改变就必须进行比较研究，证明你改变了地点和方法后你获得的CAR细胞它的标准、或者是有效性质量标准都是一样的。这些都是进入这个叫做三期临床的一个很关键的一些前提，它会考量你的。

2、中美细胞治疗技术最大的差距在哪里？

中美细胞治疗技术的差距，或者说不同之处是多方面的、系统性的。细胞治疗的成功取决于基础研究、转化研究、临床应用。

在基础研究这方面，美国一直走在这个行业的最前沿，也拥有最完善的知识产权体系，他们的创新、理念都是最先进的。肿瘤的免疫治疗初步归纳起来，有7个环节可以进行干预：

• 肿瘤抗原的释放 化疗、放疗、靶向治疗 

• 肿瘤抗原的递呈 肿瘤疫苗、INF-α、GM-CSF等

• 免疫细胞的激活与增殖（priming） anti-CTLA、IL2、IL12、等 

• T细胞归巢 

• T细胞的肿瘤浸润 anti-VEGF

• T细胞识别肿瘤细胞 CAR、TCRT

• 肿瘤细胞杀伤 anti-PD1、anti-PD-L1、IDO抑制剂

细胞治疗技术能否成功的关键环节，在于能否转化研究，包括了以下几点：

• 临床前研发

• 政策监管 

• cGMP

• 临床试验

我国绝大部分细胞治疗技术的研发处于跟随美国的状态，原创性的技术很少。在转化研究方面表现出规模小、资金有限、相对粗糙的特点，与美国诺华、Juno、Kite等相比，上述缺点更为突出。这次细胞治疗行业的叫停，不少国内的细胞治疗企业随即就出现停工、半停工、甚至裁员的状态，从中可以看出真正的研发型企业是凤毛麟角。

3、中国叫停细胞治疗会对产业有哪些冲击？

受这次魏则西事件影响，中国遭受打击最大的是已经形成市场规模的CIK、DC-CIK细分行业。同时，会连累与之相伴的支持性行业，比如：细胞培养基、细胞因子、相关设备与器材等等。

CAR-T和TCR-T治疗技术虽然没有遭受直接的冲击，但肯定会在一段时间内受累，曾经迅速蓬勃发展的临床试验势头必然受挫。

总之，“一刀切”叫停细胞治疗，虽说可能有不得已的因素，但对整个细胞治疗行业的打击是深远的，特别是对于在前期已显现疗效的某些细胞治疗，比如：我国有学者应用化疗联合CIK治疗ALL和AML的效果就很好，因此这样的“一刀切”叫停，对患者也是一种伤害。

4、博生吉是否会将业务重心转移到抗体药物等其他领域？

博生吉的主营业务一直包括两个部分：

1.细胞治疗：博生吉的细胞治疗主要考虑这个行业的特殊性，即产业化难度极大的特点，所以一直致力于开发通用型CAR-T和CAR-NK技术，希望能够实现CFDA批准下的临床试验，为最终产业化铺平道路。这次的细胞治疗叫停，并没有影响博生吉的这个发展思路。

2. 抗体药物：抗体药物研发也一直是博生吉的另一个发展重点，细胞治疗叫停与否都没有影响到这个领域的进度。

我国肿瘤患者的平均5年生存率远远低于美国，肿瘤治疗是刚需，市场巨大 ，对于投资方来讲，只要记住一点：免疫治疗，包括免疫细胞治疗，是肿瘤治 疗上最具前途的发展方向，将其称之为金矿是名副其实。

就在国内叫停细胞治疗的同时，美国华盛顿召开的细胞与基因治疗会议上，国际上新一代 的细胞治疗技术依然在快速发展中。 因此，投资方要用魏则西事件作为试金石，从而快速区别出技术含量低、单纯以市场为导向的企业和真正开展研发和临床试验的有潜力的企业。

对于产业公司来讲，如果以前是以商业模式立足的，那么应该抓紧时机进行 转型。比如：收购核心技术，认真开展临床试验，形成核心竞争力和核心技术产品。

对于本来就以临床研究为导向的研发型企业，则要加快研发进度，早日开展 CFDA批准下的临床试验，早日实现产业化。

5、如何看待此次行业的震荡？

这次行业震荡会给真正开展细胞治疗研发和临床试验的企业带来机会，中国细胞治疗行业将有望借此机会走向一条相对健康的发展路径：严格的临床试验来 探索真正有效的细胞治疗技术、政府监管的跟进和CFDA专家队伍组建来建立政策管理体系。

我们必须认识到这么几点： 

• CAR-T细胞是一种全新的、具有独特特性的活的药品，需要新思路来制定监管政策；

• CAR-T带来的挑战是全方面的，包括：CMC（Chemistry、Manufacturing、 Controls ）、患者监控、临床试验设计（入组标准到长期随访）；

• CAR-T科学是一个动态的、前进的学科，政府监管需要具备灵活性，通过与时俱进的知 识改进来促进这个活的药物的发展。

交流互动

群友提问：请杨博士介绍一下Juno和Kite的FDA审批进展，谢谢！

杨林博士：Juno和Kite在FDA方面的进度其实目前来讲很多还是在临床二期，可能进展最快的应该是诺华，因为诺华的CTL019，它在临床一二期效果上面确实高度一致，从上次我在美国开会所听到的信息来看，一直都认为说可能再一年左右像CTL019是能够正式批准临床应用。但是就算批准，它的费用确实很昂贵，这就是为什么我说我们需要开展一些能够产业化的降低成本的新的细胞治疗技术出来。

群友提问：杨教授您好，CAR的改造：是包括了肿瘤抗原，跨膜区，和信号激活区域，是不是这几个区域和TCR受体一起融合到一起？

杨林博士：于CAR-T的改造，应该说是包括多个方面。就是比如说我们就以CD19为例，会发现其实不同的公司或者不同的研究单位他们CD19的CAR的疗效有差别的，这个差别是由于什么原因造成的？首先一个是CAR的结构，比如说你用了什么样的单链抗体，亲和力怎么样，表位如何，采用了什么刺激信号分子，还有整个表达系统有没有表达增强子，表达水平如何，有没有表达沉默的现象，还有你的T细胞制备工艺，比如说是否CD3、CD28共刺激，培养基是什么等等，还有你的CD4和CD8的最后的比例怎么样，所以有一系列的因素决定了你的疗效，所以说CAR-T的改造是一个全方位的改造。

群友提问：请问杨博士，如果把二代测序技术用于推测TSA，是否对TCR-T用于实体瘤有帮助？

杨林博士：基因测序肯定有助于TCR—T的抗原的发现，但是TCR—T一定要注意安全性的问题。因为做TCR—T的是一种叫亲和力增强的TCR的克隆，但是这种TCR没有在胸腺里面受过教育，我们自身的T细胞的TCR在我们发育成长过程中，在胸腺里面受一个自我的教育过程的，缺少自我教育的这种TCR很危险，可能识别别的抗原，也能识别一些心脏肌肉方面的其它的肿瘤抗原，会带来致命的风险。所以说做TCR—T的时候，这个基因测序是有帮助的，能够帮助找到一些突变的抗原，它有可能成为TCR抗原的对象，但是安全性依然要非常小心。

至于应用到实体肿瘤上面，其实TCR-T的优点在于它的抗原的选择性更多，但是安全性跟CAR-T比，一样存在安全性的问题。针对实体肿瘤来讲，我们一定要考虑联合免疫治疗，通过这个手段解决实体肿瘤的问题，我想TCR—T也是一样的。但是有一点可能是CAR-T在某些方面略好的地方，就是CAR-T回避了抗原递呈，因为实体肿瘤的下调抗原递呈是它实现免疫逃逸的主要原因，所以说TCR-T实际上还是没有绕开肿瘤的抗原基层，同时有MHC限制性。

群友提问：目前CAR-NK有没有细胞因子风暴的影响和神经毒性的影响 NK-92代表的异体CAR是否是符合FDA的预期？

杨林博士：CAR- NK从理论上讲不应该产生淋巴因子风暴，但根据临床试验的结果，大家还是要注意观察。对于NK92是否能够进入临床实验，其实我们看到NK本身有一个很大的一个特点就是会受到MHC抑制信号的抑制，所以说自体的NK治疗上面有很大的局限性，这就是为什么我们希望用半相合的NK或者异体NK，但是考虑到这个行业的产业化，其实用NK92细胞是一个发展方向，美国FDA实际上也有很多的NK92的临床实验在开展，而且从美国开展的情况来看，安全性是没有问题的。

协办单位：《药学进展》；云南医药新势力-星火医药联盟（社群）

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