参会嘉宾：博生吉董事长杨林博士   安科生物证代李坤

联系人：朱国广/18696963379   周平/18983699690

专家介绍：

首先，我想说的是临床试验中出现患者死亡是一个正常的现象，不应该进行过度解读，这是我们应该秉持的心态。当然，我们要科学地分析为何会出现这样的死亡毒性，这样才能更好的进步。Juno有多个CD19-CAR-T的产品，包括JCAR015、JCAR017、JCAR014。其中， JCAR015是Juno的第一代CD19-CAR-T产品，采用的是CD28共刺激信号分子和逆转录病毒系统。而我们现在都知道了，CD28分子会导致更强的细胞毒能力。另外，JCAR015的技术来源于Sloan-Kettering癌症中心。如果我没有记错的话，Sloan-Kettering的CD19抗体序列（SJ25C1）与其他公司采用的CD19抗体序列不同（FMC63），因此不能完全排除抗体识别表位的不同造成神经毒性死亡的可能性。Juno认为氟达拉滨可能是致死的主要原因，但这样的说法还需要更多的证据。选用氟达拉滨联合环磷酰胺进行预处理，而不是单独使用环磷酰胺，是有可能导致对患者淋巴细胞更彻底的清除，使得患者体内缺乏诸如Treg细胞来平衡CAR-T的强大活性。但是，我们希望看到更直接的证据来证明氟达拉滨是主要因素。而且诺华、Kite等公司的临床试验却未见神经毒性致死的报道。

除了CD28、逆转录病毒、抗体识别表位、氟达拉滨的使用等因素外，Juno在制备JCAR015、筛选患者、毒性控制等方面是如何做的，也应该进行分析。

Q：Juno的JCAR017临床试验的进展和疗效？

A：JCAR017是Juno寄予厚望的新一代CD19-CAR-T产品，采用的是与诺华CTL019类似的41-BB共刺激信号分子和慢病毒体系。但更重要的是，Juno认为B急淋或者B-NHL患者的CD40+/CD8+比例失常，会使得制备好的CAR-T细胞中CD4+/CD8+细胞比例不恒定，疗效不易评估。因此，JCAR017是通过细胞分选，将CD4+CAR-T和CD8+CAR-T细胞按照1:1混合后回输，结果证明回输剂量可以进一步减少，但同时淋巴因子风暴和神经毒性副作用却明显减轻，疗效还显著提高。

Q：神经毒性是否是CAR-T细胞治疗的共性？是否也会影响Juno、诺华的临床试验？

A：CD19-CAR-T治疗出现神经毒性是普遍现象。出现神经毒性的原因可能是多样的，但很有可能与部分患者神经元细胞也表达CD19有关，从而导致on target、off tumor的脱靶毒性。当然，神经元细胞表达CD19分子的报道还不多，需要看到更多的组织学证据来证明其表达。另外，JCAR015是针对B急淋患者的临床试验，而30-80%的B急淋会出现中枢神经系统的侵润。JCAR015在中枢神经系统里面的大量增殖与活性，也有可能是神经毒性死亡的原因。但是，我们还没有看到Juno公司对死亡患者入组前以及治疗后的病理报告

Q：逆转录病毒和慢病毒的区别？

A：慢病毒对CAR-T细胞的生存会有帮助。逆转录病毒对晚期效应T细胞的转染效果很好，这样的细胞其细胞毒能力更强。但是否是病毒载体的区别导致了患者死亡还不能马上确定。不排除是Juno在细胞制备环节，或者患者筛选方面出现疏忽。一般来讲，慢病毒作为表达载体被认为是更好的选择。

Q：此次事件对其他企业的临床试验会有何影响？

A：在Juno的临床试验有3名患者因神经毒性死亡之前，学术界和公司对神经毒性都不是很重视，基本上都认为神经毒性是可逆、可解决的。如果未来诺华等企业在临床试验中还是没有出现类似情况，那么很有可能就是Juno的JCAR015临床试验设计或者操作的问题，但由于没有具体材料，现目前还无法下结论。现在只能判断是Juno在细胞制备和患者筛选方面可能存在疏忽                                                                                                          

Q：6000万精准医疗扶持资金的情况？

A：不是很清楚。

Q：国内细胞治疗的研究情况？

A：从发展势头来看，国内在数量上大有赶超国外的趋势，似乎在实现所谓的弯道超车。但实际上国外在创新方面要好得多，国内大多是跟随和拷贝。在产业化方面，国内的研究与规模更是差得比较多。

Q：魏则西事件之后，国内细胞治疗的进展？

A：魏则西事件之前，国内已经在大规模开展CIK和DC-CIK的细胞治疗，开展的医院近千家，但魏则西事件之后这些治疗就完全停止了，这对这些企业和临床单位影响是十分大的。对于原来一直开展CAR-T临床试验的单位来讲，受到的影响要小很多，大多只是暂停临床试验，应该会再次开启临床试验。

Q：魏则西事件后，细胞治疗监管从卫计委转向CFDA，目前是什么情况？

A：目前还没有明确的通知说已经由CFDA监管。但如果我国要学习最先进的管理方式，美国作为国际上CAR-T发展最先进的国家，我们的CFDA应该学习FDA。国内有很多争论，究竟是按照技术管理还是药品管理，这样的争论主要是以前细胞治疗管理模式留下的后遗症。我个人支持按照新药来管理，这样可以从源头上彻底解决争端，理顺管理模式之争。当然，这样做可能在一定时期内会产生阵痛，因为我国究竟有几家企业能够经得起类似美国FDA监管Juno公司这样的压力。同时，CFDA是否有足够的团队来进行这样的管理。而临床单位也很有可能只能从事一些基础研究，不得直接开展临床应用了。

Q：博生吉的研发进度如何？

A：产业化是CAR-T走向大规模临床应用的瓶颈。博生吉作为企业，在这方面一直十分重视。比如：能不能开发通用型产品，如异体CAR-NK或异体CAR-T，对产业化的实现非常关键。在魏则西事件之前，博生吉开已经开展了多例实体瘤的CAR-NK临床试验，也是国际上首次针对实体瘤开展的较大规模临床试验。这些临床试验为博生吉建立大规模制备体系、运输、临床观察，提供了宝贵的经验。目前CAR-NK是博生吉研究的重点之一。

Q：实体肿瘤治疗的发展方向？

A：博生吉一直十分关注实体瘤的CAR-T研发，投入了大量精力。国际上针对实体瘤的CAR-T治疗效果都很差，我们认为，实体瘤的解决出路不是靠单一靶点就能解决的，用照搬CD19-CAR-T的思路做实体瘤，是十分危险和天真的。博生吉希望以联合细胞治疗的方式，来打破实体瘤周围的免疫抑制微环境。博生吉目前已经开发了很多方案，包括借助异体CAR-NK细胞来实现这些目的，例如：不仅针对靶点，还要激活患者自身的TIL。

Q：实体瘤的未来发展方向是CAR-T联合其他治疗方案，主要是什么情况？

A：实体瘤治疗必须采取联合治疗的方式。这其中也包括联合传统的放化疗和靶向治疗。这时候，我们所期望的放化疗就不是彻底清除肿瘤细胞，而是实现对部分肿瘤细胞的杀伤，释放更多的肿瘤抗原，让TIL获得更丰富的肿瘤抗原特异性。而回输的CAR-T或者CAR-NK细胞，则不仅担负着识别肿瘤的任务，还要能够同时激活DC、TIL，抑制Treg和M2等，这样才是实体瘤治疗的发展方向。

Q：公司开展过MUC1靶点临床试验，进展如何？

A：最近Carl  June在Immunity上发表文章，通过临床前试验证实了MUC1是一个优良的靶点。博生吉公司在国际上最先开展MUC1-CAR-T临床试验。CAR-T有很多副作用，存在安全性问题，要找到好的实体瘤靶点很困难。完全靠靶点表达水平的高低不能确保其安全性，因为在关键的正常组织器官的细胞表达的少量MUC1也会因受到CAR-T攻击而产生致命的风险。但MUC1同时是一个糖基化蛋白，其糖基化在正常细胞和肿瘤细胞是不一样的。因此，MUC1靶点成为了最具吸引力的靶点之一。总体上看，博生吉的部分患者在局部肿瘤治疗上取得了完全缓解，大部分其他患者也出现改善。这些患者都是IV期，但是我们却观察到许多令人鼓舞的现象。因此，公司会继续增加临床试验患者人数，同时也会加大治疗的多样性，不仅要做单一靶点的细胞治疗，还要能要激活患者的TIL、打破免疫抑制微环境。

Q：国外TCRT进展如何？

A：主要是针对胞内抗原靶点。TCRT的抗原来源可能更多，选择性比CAR-T更广，但也存在安全性隐患，目前最成功的是NYESO-1靶点。其他靶点仍有可能会出现致命的副作用。

总结：大家不必对Juno的CAR-T临床试验被叫停而过于紧张，因为任何临床试验都可能存在风险。Juno后续肯定会出详细的分析报告，到时候可以再进行具体分析。

本文来源：西南证券